7 月 9 日，Ionis Pharmaceuticals 在 24 小时内接连收到两条坏消息。
先是与阿斯利康合作开发的 eplontersen，在 ATTR 心肌病 III 期试验中未达主要终点。几小时后，合作伙伴罗氏又宣布终止 tominersen 和 RG6496 两个亨廷顿病项目——两者均为 Ionis 的早期发现。
Ionis 股价当日下跌 24%。
这是 Ionis 近年来最惨烈的一天。两起事件性质不同，但指向同一个问题：反义寡核苷酸（ASO）平台在神经系统外的扩张逻辑，正遭遇临床现实的检验。
第一击：eplontersen，被稳定剂"淹没"的基因沉默
CARDIO-TTRansform 是迄今最大的 ATTR 心肌病（ATTR-CM）临床试验，纳入 1432 例患者，覆盖 20 个国家 130 个中心。
试验设计不复杂：在现有标准治疗基础上，加用每月一次皮下注射的 eplontersen 45 mg，对比安慰剂，观察 140 周内心血管死亡和复发性心血管临床事件的复合终点。
结果令人失望。eplontersen + 标准治疗组在主要终点上未能优于安慰剂 + 标准治疗组。
但数据里藏着一个值得注意的信号。预设的单药亚组分析显示，与安慰剂相比，仅接受 eplontersen 治疗的患者，心血管死亡和复发性心血管事件的复合终点风险降低了 29%（HR = 0.71），达到名义显著性。而在基线已使用 TTR 稳定剂（如 tafamidis）的患者中，加用 eplontersen 未见额外获益。
问题出在对照组身上。入组患者中 57% 基线已在接受稳定剂治疗，另有 24% 在试验期间启动了稳定剂。换句话说，超过八成患者本来就在用已经证明有效的药物。eplontersen 相当于在一条已经修好的路上再铺一层——增量空间被挤压殆尽。
安全方面，eplontersen 耐受性良好，与该药在 ATTR 多发性神经病（ATTRv-PN）适应症中看到的特征一致。Wainua/eplontersen 已在美国、欧盟等 20 多个国家获批用于 ATTRv-PN，这部分业务不受影响。
AZ 和 Ionis 表示将在 8 月 ESC 大会上公布完整数据。但 ATTR-CM 这个数十亿美元市场的扩张窗口，基本关闭了。
第二击：亨廷顿双杀，十年合作走到尽头
同一天，罗氏致信亨廷顿病患者社群，宣布终止两项临床试验：
tominersen（GENERATION HD2，II 期）。这个 Ionis 发现、罗氏 2017 年以期权引进的 ASO 药物，通过鞘内注射抑制突变 huntingtin 蛋白。此前已在 2021 年因 III 期 GENERATION HD1 无效而暂停给药，罗氏当时选择向下调整——聚焦更年轻、病程更早的患者，开了 GENERATION HD2。
这一次，它又失败了。药物做到了靶点水平的生物学效应——突变蛋白显著降低——但这种降低并未转化为 16 个月时疾病严重程度的任何改善。
至此，tominersen 走完了 III 期→ II 期→ 终止的全过程。七年。
RG6496（POINT-HD，I 期）。这款设计上比 tominersen 更具选择性的下一代 ASO，仅给药了 3 例受试者。动物研究中发现该药物"无法长期重复给药"，罗氏立即叫停。
罗氏在信中将两起事件定性为"独立、数据驱动的决定，恰好同时发生"。但患者社群的反应不意外——"deeply disappointing"是罗氏自己的用词，也是真实的情绪。
目前罗氏在亨廷顿病领域还剩一个基因疗法 RG6662，I/II 期按计划推进。荷兰 uniQure 的 AMT-130 可能成为首个疾病修饰疗法，计划 Q3 向 FDA 提交申请。
Ionis 还剩什么？
两个失败，两个不同的合作伙伴，同一天。这不是系统性崩溃，但对于一家以 ASO 平台立身的公司，信号不太好看。
Ionis 当前最大的寄托是 zilganersen，用于亚历山大病的 ASO 药物，已提交 FDA 审评，有望成为该疾病首个获批治疗。FDA 决定日期尚未公布，但这个窗口正在收窄。
ATTR-CM 受挫后，eplontersen 的峰值收入预期将从数百亿美元级别大幅缩水至 ATTRv-PN 单适应症所能支撑的量级。亨廷顿方向的全面退出，也让 Ionis 在神经退行性疾病 ASO 领域的叙事打了折扣。
同一天收到两封来自不同大药厂的"抱歉信"，在 biotech 历史上不多见。2026 年 7 月 9 日，对 Ionis 来说是个转折点——至于转好了还是转坏了，8 月 ESC 大会的数据和新一批 ASO 候选物的进展会给出答案。
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