7 月 10 日，FDA 批准默沙东 PD-1 抑制剂 Keytruda（pembrolizumab）及其皮下制剂 Keytruda Qlex（pembrolizumab + berahyaluronidase alfa-pmph），分别联合安斯泰来/辉瑞 ADC 药物 Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），作为新辅助及辅助围手术期治疗方案，用于所有适合膀胱切除术的成人肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者。
此前该方案仅限顺铂不耐受人群。此次扩展意味着——无论患者能否耐受顺铂，都可以使用这一无铂方案。
批准比 PDUFA 目标日期（8 月 17 日）提前了 5 周多。
试验设计
KEYNOTE-B15（又称 EV-304）是一项开放标签、随机、阳性对照 III 期试验，入组 808 例既往未治疗、适合根治性膀胱切除术 + 盆腔淋巴结清扫、且符合顺铂化疗条件的 MIBC 患者。
患者按 1:1 随机分配：
试验组（n=405）：术前 4 个周期 Keytruda + Padcev 新辅助治疗 → 手术 → 术后 5 个周期 Keytruda + Padcev 辅助治疗 → Keytruda 单药维持
对照组（n=403）：术前 4 个周期吉西他滨 + 顺铂新辅助化疗 → 手术（术后观察）
主要终点为盲态独立中心评估的无事件生存期（EFS），次要终点为总生存期（OS）。
核心数据
| 指标 | Keytruda + Padcev | 吉西他滨 + 顺铂 | 风险比（HR） |
|---|---|---|---|
| 中位 EFS | 未达到 | 48.5 个月 | 0.53（95% CI 0.41–0.70），p<0.0001 |
| 中位 OS | 未达到 | 未达到 | 0.65（95% CI 0.48–0.89），p=0.0029 |
| 病理完全缓解率（pCR） | 55.8% | 32.5% | p<0.0001 |
EFS 风险降低 47%，OS 风险降低 35%。12 个月 EFS 率 86.0% vs 75.4%，24 个月 EFS 率 79.4% vs 66.2%，24 个月 OS 率 86.9% vs 81.3%。
在接受膀胱切除术的患者中，试验组 pCR 率达到 64.4%。
为什么重要
25 年来首个。 肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗标准在过去四分之一世纪里一直是含铂化疗（吉西他滨 + 顺铂）。KEYNOTE-B15 是首个以无铂方案头对头击败含铂化疗的 III 期试验。
PD-1 + ADC 组合。 Keytruda 是抗 PD-1 免疫检查点抑制剂，Padcev 是靶向 Nectin-4 的抗体偶联药物（ADC）。Nectin-4 在 95% 以上的尿路上皮癌中高表达，而正常成人组织表达极低，这使 Padcev 具备天然靶向性。两药联用的生物学逻辑在于：ADC 诱导的免疫原性细胞死亡可与 PD-1 阻断形成协同。
覆盖全人群。 2025 年 11 月，FDA 已基于 KEYNOTE-905/EV-303 试验（344 例顺铂不耐受患者，EFS HR 0.40，OS HR 0.50，对照组为单纯手术）批准该方案用于顺铂不耐受人群。本次扩展将适应证扩大到所有适合手术的 MIBC 患者。两项独立 III 期试验在不同人群中均显示获益，数据可重复性和可外推性较强。
皮下制剂同步获批。 Keytruda Qlex（pembrolizumab + berahyaluronidase alfa）皮下注射制剂同步获得扩展批准，给药方式从静脉输注改为皮下注射，有望缩短给药时间。
安全性
总体安全性与既往尿路上皮癌试验一致，未出现新的安全信号。
≥3 级治疗相关不良事件（TEAE）：75.7% vs 67.2%
治疗相关死亡：试验组 2 例，对照组 1 例
试验组发生率较高的不良事件包括瘙痒（46.2% vs 4.5%）、腹泻（34% vs 16.4%）、脱发（31.5% vs 11.1%）、皮疹（25.1% vs 2.8%）——这些主要与 Padcev 的 ADC 特性相关。
对照组则更多出现贫血（56.3% vs 31.3%）、恶心（46.7% vs 28.3%）、中性粒细胞减少（55.1% vs 14.6%）和血小板减少（28.5% vs 2.2%）——典型的含铂化疗毒性谱。
给药方案
新辅助阶段（术前 12 周）：
Keytruda 200 mg IV q3w（或 400 mg IV q6w）+ Padcev 1.25 mg/kg（≥100 kg 者上限 125 mg）IV，每 21 天周期的第 1 天和第 8 天给药，共 4 个周期
辅助阶段（术后）：
Padcev + Keytruda 联合：5 个周期（15 周）
随后 Keytruda 单药：200 mg q3w × 13 周期 或 400 mg q6w × 7 周期（39 周）
辅助治疗总时长约 54 周
各方表态
Duke Cancer Institute 膀胱癌项目主任、EV-304 主要研究者 Christopher Hoimes 表示：
"肌层浸润性膀胱癌需要综合治疗策略。新辅助阶段可以帮助缩小肿瘤、在术前处理不可检测的癌细胞，辅助阶段则有助于清除术后残留的不可检测癌细胞。EV-304 的数据显示，通过在围手术期使用这一无铂方案，可以显著降低复发风险并改善总生存，有望成为 MIBC 患者的新标准治疗。"
行业影响
Keytruda + Padcev 组合此前已在晚期/转移性尿路上皮癌一线治疗中确立地位（基于 EV-302/KEYNOTE-A39 试验）。此次围手术期适应证的扩展，将该方案从晚期推向早期治疗阶段，进一步扩大了适用人群。
对于默沙东而言，Keytruda 专利悬崖临近，围手术期适应证的扩展有助于延长产品生命周期。Padcev 由安斯泰来和辉瑞联合开发（最初源自 Seagen），在 ADC 赛道中的地位也进一步巩固。
值得注意的是，含铂化疗并非被完全取代——对于部分患者，顺铂化疗仍是可选方案。但 KEYNOTE-B15 的数据为临床医生提供了一个在疗效和安全性特征上都不同的新选择，且病理完全缓解率近乎翻倍（55.8% vs 32.5%），这对后续治疗决策有直接影响。
信息来源：FDA 官方通告（2026-07-10）；默沙东新闻稿；Urology Times；ASCO GU 2026 报告
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